El descubrimiento del papel esencial del litio en el alzhéimer abre un esperanzador frente para tratar la enfermedad

La deficiencia de litio es una posible causa del alzhéimer, según sugiere un crucial estudio que proporciona una nueva teoría de la enfermedad y una novedosa estrategia para su tratamiento. Los autores, de la Universidad de Harvard (EE UU), han demostrado que el litio, un elemento químico metálico escaso en la corteza terrestre, desempeña un papel esencial en el funcionamiento del cerebro. Los investigadores también han observado que administrar una sal, el orotato de litio, a ratones previene las pérdidas de memoria y las características alteraciones patológicas de la demencia. Los firmantes piden a los ciudadanos que no tomen suplementos por su cuenta, porque pueden ser extremadamente peligrosos, pero urgen a iniciar ensayos clínicos para investigar el efecto del orotato de litio en las personas. Sus resultados se publican este miércoles en la revista Nature, una de las publicaciones científicas más prestigiosas del mundo.

El líder de la investigación, Bruce Yankner, compara el alzhéimer con un caótico campo de batalla cubierto de cadáveres después de una guerra. Hay tanta destrucción que es difícil saber cómo empezó todo. El propio Yankner descubrió en 1990 que una proteína que se deposita en los cerebros de las personas con alzhéimer, denominada beta amiloide, puede provocar la degeneración de las neuronas. Otra proteína, llamada tau, forma ovillos dentro de las células cerebrales de estos pacientes. Y la activación de las células inmunitarias mantiene una neuroinflamación crónica que daña las neuronas y deteriora sus conexiones. El campo de batalla en el cerebro es tan confuso que, más de un siglo después del descubrimiento de la enfermedad en una mujer alemana con pérdidas de memoria, la comunidad científica todavía no entiende cómo surge el alzhéimer. “La deficiencia de litio es la ruptura en la comunicación que conduce a la guerra”, explica Yankner a EL PAÍS.

El equipo de Harvard quería iluminar el posible papel de una treintena de elementos químicos metálicos, como el hierro y el cobre, en el enigmático proceso que conduce al alzhéimer. Los investigadores analizaron muestras humanas conservadas en el banco de cerebros de la Universidad Rush en Chicago, una colección con donaciones de miles de personas sanas o en diferentes fases de deterioro cognitivo. Tras medir con una precisión sin precedentes las ínfimas trazas de estos metales, el grupo detectó que solo los niveles de litio se reducían drásticamente a medida que avanzaba el alzhéimer. El hallazgo encajaba con estudios previos que habían observado un hecho sorprendente: el agua potable con mayores cantidades de litio está asociada a una menor incidencia de demencia en la población. En Dinamarca, este efecto se vio en un análisis de 800.000 personas en 2017.

El grupo de Yankner explica que los característicos depósitos de proteína beta amiloide se unen al litio y lo secuestran, impidiendo su función natural en el cerebro. Esa bajada de los niveles del metal afecta a todas las células cerebrales fundamentales, según recalca el neurólogo. “La deficiencia de litio es un posible mecanismo común para la degeneración multisistémica del cerebro que da lugar a la demencia”, señala. El hallazgo es trascendental, según ha recalcado la Universidad de Harvard en un comunicado. “La idea de que la deficiencia de litio puede ser una causa del alzhéimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente”, sentencia Yankner.

El papel del litio como estabilizador del estado de ánimo es conocido ―ya hace un siglo era un ingrediente de la receta original de la popular bebida estadounidense 7UP― y se utiliza como tratamiento para personas con trastorno bipolar, depresión o esquizofrenia. El fármaco más común es el carbonato de litio, una sustancia tóxica que puede provocar fallo de los riñones y convulsiones. El equipo de Yankner ha descubierto que otro compuesto, el orotato de litio, es efectivo con una milésima parte de la dosis habitual y no se queda capturado en los depósitos de la proteína beta amiloide. Esta sal ―formada por cinco átomos de carbono, tres de hidrógeno, uno de litio, dos de nitrógeno y cuatro de oxígeno (C₅H₃LiN₂O₄)― previene las alteraciones patológicas y las pérdidas de memoria tanto en ratones que envejecen de manera natural como en otros modificados genéticamente para imitar los efectos del alzhéimer, según los experimentos realizados en Harvard.

“Como neurocientífico, es fascinante explorar las funciones del litio en el cerebro. Nuestro análisis genético sugiere que el litio afecta a todos los tipos principales de células cerebrales. Sospecho que apenas hemos rascado la superficie”, afirma Yankner, que sigue investigando para allanar el camino a futuros ensayos clínicos del orotato de litio en personas.

La idea de que la deficiencia de litio puede ser una causa del alzhéimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente

Bruce Yankner, neurocientífico de Harvard

Un estudio español, dirigido por los biólogos Javier Vitorica y Antonia Gutiérrez, mostró en 2013 que el carbonato de litio frenaba el avance del alzhéimer en ratones transgénicos y mejoraba su memoria. Vitorica destaca que el equipo de Harvard haya apostado ahora por un compuesto aparentemente menos tóxico, pero insiste en que nadie lo tome por su cuenta. “El litio es muy peligroso, hay que controlar muy bien la dosis”, alerta el investigador, catedrático de la Universidad de Sevilla. Vitorica aplaude el nuevo estudio, pero mantiene la cautela hasta que estos resultados esperanzadores se confirmen en ensayos en humanos. “No va a ser el fármaco que cure el alzhéimer, pero puede ser que mitigue su sintomatología”, opina.

Su colega Antonia Gutiérrez destaca que el trabajo de Harvard haya establecido una relación entre la deficiencia de litio y la activación hacia un estado proinflamatorio de la microglía, las células inmunitarias del cerebro, descubiertas en 1918 por el neurocientífico español Pío del Río Hortega. La disfunción de estas células impide que eliminen los depósitos nocivos de proteína beta amiloide, lo que a su vez provocaría el avance del proceso neurodegenerativo a través de la inflamación, la acumulación de ovillos de proteína tau y la pérdida de conexiones entre neuronas. “Los resultados de este estudio apoyarían la idea de que el litio podría ser un modulador del estado microglial y, desde esta perspectiva, abren una vía para modular la progresión de la enfermedad”, celebra la bióloga, catedrática de la Universidad de Málaga.

Gutiérrez, sin embargo, es escéptica respecto a que la deficiencia de litio sea una causa del alzhéimer. “La sugerencia de que el litio es un factor clave en el origen de la enfermedad es un tanto especulativa. El trabajo no determina si la deficiencia de litio es una consecuencia o un factor primario de la enfermedad”, opina la catedrática. “La extrapolación de los resultados de este estudio a la patología humana necesita de mayor respaldo científico. La mayoría de los experimentos se realizaron en modelos animales transgénicos, y no se ha demostrado causalidad directa en humanos”, advierte Gutiérrez. “De confirmarse, el principal reto sería encontrar una dosis segura y eficaz, ya que el litio puede tener efectos tóxicos, especialmente en personas con la función renal comprometida”, añade.

El patólogo Alberto Rábano dirige el banco de cerebros de la Fundación CIEN, con más de un millar de órganos donados, en Madrid. “La relación del litio con el alzhéimer tiene ya una larga historia, pero este estudio es realmente nuevo e importante”, opina. Rábano valora especialmente que el equipo de Harvard haya analizado tejido humano post mortem, porque “revela la importancia de la donación de cerebros”. Su fundación busca siempre donantes, tanto sanos como con enfermedades neurológicas o psiquiátricas.

Rábano recuerda que ya existen dos tratamientos, el lecanemab y el donanemab, que ralentizan entre un 27% y un 35% el deterioro cognitivo de los enfermos de alzhéimer, pero son muy caros ―más de 20.000 euros por paciente al año― y provocan graves efectos secundarios. El patólogo subraya que el orotato de litio propuesto por el equipo de Yankner podría complementar la eficacia modesta de estas dos terapias, si se confirma su actividad en las personas. “Es una excelente noticia en el campo del alzhéimer”, celebra Rábano.