La laguna de conocimiento que excluye a mujeres embarazadas y lactantes de los beneficios de los fármacos innovadores

La llegada a este mundo de Julia, que hoy tiene cinco años, fue todo menos improvisada. Ana Isabel Egea, su madre, fue diagnosticada en 2013 de Esclerosis Temporal Mesial (ETM), una dolencia neurológica que provoca crisis de epilepsia y por la que consumía tres medicamentos. “Los médicos me insistían en que planificara bien el embarazo. Que era peligroso quedarme en estado con esos tratamientos y que, si tomaba la decisión, tendríamos que revisarlos antes”, recuerda esta operaria de producción que vive en Zaragoza y tiene 40 años.

Una vez resuelta a ser madre, Ana Isabel inició junto a su neurólogo un proceso gradual para dejar de tomar dos fármacos y reducir a la mitad la dosis del tercero. “Al final todo salió muy bien, pero son momentos en los que sufres y lo pasas mal. Te sientes como si tuvieras que pedir permiso para tener un hijo. Pasas por un embarazo de riesgo y no sabes si, al bajar la medicación, vas a empeorar y esto puede afectar al bebé”, afirma.

Como Ana Isabel, mujeres de todo el mundo afrontan el embarazo y la lactancia con la vulnerabilidad de que la medicina desconoce datos clave sobre la seguridad y eficacia que en ellas tienen muchos de los fármacos que necesitan. Un problema, a primera vista, difícil de resolver. Durante las fases de investigación, aún se desconocen aspectos clave de los medicamentos y parece razonable que las mujeres en su situación no sean expuestas a ellos.

Esta prevención, sin embargo, acaba por tener una importante consecuencia negativa: cuando los fármacos completan su desarrollo y salen al mercado, embarazadas y lactantes no pueden tomarlos porque la falta de datos debida a su ausencia en los ensayos impide saber el impacto que pueden tener sobre la de sus bebés y de ellas mismas.

“El resultado es que dejamos a las pacientes desprotegidas porque no se pueden beneficiar de los nuevos fármacos y los avances que aportan. A menudo resulta que acaban por ser seguros, pero esto no lo sabemos hasta bastantes años después. Al final, tienes que usar con ellas terapias más antiguas y menos eficaces, y esto también puede tener un impacto negativo sobre su salud y la del feto”, expone María José Picón, vicepresidenta de la Sociedad Española de Diabetes (SED).

La clave, destaca Alberto Borobia —responsable de la Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos (UICEC) del Hospital La Paz (Madrid)—, es “encontrar el equilibrio que garantice la seguridad de las participantes en los ensayos mientras se genera una evidencia científica que beneficiará en el futuro a todas las mujeres en su situación”.

Para avanzar hacia este objetivo, agencias reguladoras de todo el mundo (la EMA entre ellas) y la industria farmacéutica, en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS), han lanzado la Directriz ICH E21, una inicativa que pretende “proporcionar recomendaciones para la inclusión de mujeres embarazadas y lactantes en los ensayos, lo que facilitará la generación de datos clínicos que permitan tomar decisiones basadas en la evidencia científica sobre el uso seguro y eficaz de los medicamentos”, recoge la EMA en su página web.

En cierta manera, el proceso busca pasar página definitivamente de la tragedia de la talidomida, un medicamento que provocó malformaciones en más de 10.000 bebés en todo el mundo. Lo ocurrido cambió para siempre la regulación farmacéutica y supuso grandes avances en la seguridad de los pacientes. Pero la herencia ha sido también una investigación que excluye sistemáticamente a grupos como embarazadas y lactantes. Segun datos de la EMA, solo en el 0,4% de ensayos participan embarazadas, porcentaje que se reduce al 0,1% con las lactantes. Unos porcentajes, coinciden los expertos, que hacen casi imposible generar evidencia que permita el acceso seguro de estas mujeres a fármacos que pueden ser esenciales. La EMA califica por ello la directriz como un “cambio de paradigma”.

Aunque estos bajos porcentajes son extremos, embarazadas y lactantes no son los únicos grupos históricamente subrepresentados en los ensayos, un problema que la medicina lleva tiempo tratando de resolver y que también afecta a niños, mayores, minorías étnicas... El caso más reciente que lo ha puesto en evidencia es la nueva vacuna del Chikungunya Ixchiq, relacionada con dos muertes en personas mayores de 65 años, grupo que estuvo poco representado en las investigaciones.

Una de las novedades clave de la Directriz ICH E21 es el llamado “principio de inclusión”, que supone los ensayos de todos los fármacos destinados a población en edad de tener hijos deberán “tomar en consideración” la inclusión de mujeres embarazadas y lactantes. Esto no supone su participación automática —lo que generaría riesgos—, sino cambiar la actual exclusión sistemática por un análisis detallado del conocimiento científico para incluirlas siempre que sea posible.

La iniciativa también prevé, entre otras medidas, la introducción de cambios en las fases tempranas de los ensayos que contemplen “estrategias de inclusión” de estas mujeres, la “evaluación exhaustiva” de los riesgos y beneficios caso a caso, y la necesidad de evaluar cómo los cambios fisiológicos del embarazo y la lactancia afectan a la llamada farmacocinética, la forma cómo el organismo absorbe, metaboliza y elimina un fármaco.

Este punto, según Alberto Borobia, es especialmente importante porque “durante el embarazo se producen cambios en el organismo que condicionan la absorción, el metabolismo y la eliminación de los fármacos, lo que influye en algo tan importante como las determinación de las dosis más adecuadas”. Un inconveniente que, según el experto, no ocurre solo con los nuevos medicamentos, sino también con otros que llevan muchos años en el mercado, como los analgésicos. “No tenemos datos avalados por ensayos sobre las dosis precisas con mejor balance riesgo-benefico, porque es algo que nuca se ha evaluado”, ilustra.

La fases preclínicas del desarrollo de un medicamento —las que se llevan a cabo en el laboratorio, en ocasiones con animales pero aún sin pacientes— ofrecen una primera información sobre la seguridad de las moléculas. Los efectos teratogénicos, capaces de producir malformaciones en un feto, pueden observarse a veces en las pruebas con ratones, lo que da una señal clara de su riesgo.

En muchos otros casos, sin embargo, el medicamento acaba saliendo a mercado con poca información sobre sus efectos en embarazadas y lactantes. Mar Mendibe, vicepresidenta de la Sociedad Española de Neurología (SEN), explica como empieza entonces un paciente proceso de recopilación de datos por facultativos, investigadores y sociedades científicas para ir rellenando estos huecos de conocimiento mediante los llamados resgistros prospectivos y retrospectivos.

“En este tema son fundamentales los registros multicéntricos y los estudios de cohortes de pacientes que incluyan un número elevado de personas seguidas a largo plazo. Analizar, por ejemplo, qué ha ocurrido con todas las mujeres que se han quedado embarazadas mientras tomaban un medicamento del que no se tiene mucha información. Con el paso de los años, esto puede confirmarnos que son seguros, pero es algo que requiere método y tiempo”, explica.

Esta especialista pone el ejemplo del interferón beta. “Es un fármaco clásico para la esclerosis múltiple, que se utiliza desde 1995. Hoy sabemos que es seguro, también en la lactancia, pero durante muchos años tuvimos que tener una prudencia extrema. Las mujeres tenían que tomar anticonceptivos y, en caso de embarazo, suspender el tratamiento, lo que podía repercutir negativamente en la evolución de la enfermedad”, recuerda.

Estos inconvenientes se hacen más evidentes en dolencias que pueden sufrir mujeres en edad fértil, como la esclerosis y la epilepsia en Neurología. Lo mismo ocurre con la diabetes. “Casi todos los nuevos fármacos para tratarla [insulinas, Ozempic y similares...] no están indicados para embarazadas y mujeres lactantes por falta de datos”, ilustra María José Picón.

La vicepresidenta de la SED revela una situación habitual en las consultas: “Los nuevos medicamentos son más efectivos y cómodos de administrar, y consiguen un mejor control de la glucemia. Pero cuando una paciente se queda embarazada, le tienes que decir que no siempre hay datos sobre su seguridad. Y volver a terapias más antiguas sobre las que sí hay evidencia no siempre es fácil. Pueden no ser tan efectivas, exigir mucho más a la paciente para un adecuado control... Ahí surge una pregunta compleja que te hacen: ‘¿Si sigo con lo de ahora, qué me puede pasar?”.

La comunicación franca con la paciente, la confianza mutua y el análisis detallado de toda la literatura científica en busca de las últimas novedades sobre seguridad y eficacia son fundamentales para resolver estas situaciones, explica esta especialista.

El borrador de la directriz ICH E21 estárá en exposición pública hasta el próximo 15 de septiembre para recabar comentarios de actores del mundo sanitario —investigadores, profesionales, sociedades científicas, compañías, agencias...—, tras lo cual se iniciará una detallada revisión que debe llevar a la aprobación del documento final, prevista para principios de 2028.

Para Farmaindustria, la patronal de la industria del sector, apostar por iniciativas como esta es también una oportunidad: “España es líder en Europa y uno de los primeros países del mundo en ensayos clínicos. Garantizar la diversidad de participantes en los estudios es clave para afianzar este liderazgo. Los ensayos clínicos son una oportunidad y una esperanza para las personas que no tienen otra opción terapéutica y que esperan un tratamiento que palie o cure su enfermedad”.