Un gigantesco mapa molecular abre el camino para curar el alzhéimer y el párkinson

Las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer o el párkinson, con 57 millones de afectados en todo el mundo, son una de las mayores amenazas para la salud pública en los países avanzados, pero su diagnóstico temprano es difícil y los tratamientos limitados. Después de décadas de investigación, su biología encierra muchos misterios. Para acelerar su conocimiento se constituyó el Consorcio Global de Proteómica de la Neurodegeneración (GNPC), una organización financiada por asociaciones público-privadas, instituciones gubernamentales, fundaciones y compañías farmacéuticas. Hoy, el consorcio publica los primeros resultados de un esfuerzo gigantesco expuesto en varios estudios que aparecen en las revistas Nature Medicine y Nature Aging.

El consorcio, al que han aportado datos 23 grupos de investigación de todo el mundo, está intentando dar sentido a una cantidad ingente de información obtenida de más de 40.000 muestras de fluidos como el plasma sanguíneo o el líquido cefalorraquídeo con la que han podido realizar 250 millones de mediciones de proteínas. Con todos estos datos han trazado mapas para comparar a gran escala la abundancia de proteínas en varias enfermedades neurodegenerativas para poder definirlas mejor y combatirlas.

“Los primeros análisis realizados con la primera versión de este conjunto de datos ya han aportado hallazgos fundamentales. Han demostrado que el alzhéimer, el párkinson y la demencia frontotemporal comparten una serie de vías comunes relacionadas con la respuesta inmunitaria y la inflamación. Sin embargo, cada enfermedad también presenta rutas biológicas únicas que permiten distinguirlas entre sí”, ha explicado Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington en San Luis (EE UU) y uno de los líderes del consorcio.

En alzhéimer se ha visto, por ejemplo, el papel destacado de la proteína ARPC2, responsable de mantener la forma y la estructura de las neuronas, y en párkinson se encontraron alteraciones distintas en la respuesta inmunitaria. En esta primera fase del trabajo, también se han encontrado proteínas que cambian hasta 20 años antes de que aparezcan los primeros síntomas y se han encontrado perfiles proteómicos asociados con un envejecimiento saludable que pueden ayudar a entender qué protege frente a la neurodegeneración.

Los análisis también han encontrado vínculos entre el envejecimiento de distintos órganos y las enfermedades neurodegenerativas. En el caso del alzhéimer o la demencia frontotemporal se vio que hay personas con cerebros que parecen más viejos de lo que deberían y tienen más riesgo de enfermar. En párkinson también se halló una conexión con el envejecimiento muscular, algo que indica que la neurodegeneración no solo es un fenómeno cerebral, sino que está vinculado al envejecimiento general.

Los análisis de las proteínas de la sangre también pueden ayudar a comprender la heterogeneidad de estas enfermedades. “Hay personas en las que, a pesar de tener proteína amiloide en el cerebro, su enfermedad no progresa y otros que sí, y no sabemos a qué se debe esa diferencia”, explica Marc Suárez-Calvet, investigador del Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC) y coautor de uno de los estudios publicados hoy. “Lo que hemos visto con los datos preliminares es que hay diferencias claras en la composición de las proteínas de la sangre de las personas que progresan y las que no”, afirma.

Uno de los estudios también ha indagado en el papel del gen APOE ε4, asociado tradicionalmente al riesgo de alzhéimer, y ha visto que también desempeña un papel importante en otras enfermedades neurodegenerativas como el párkinson o la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Los investigadores identificaron una firma de proteínas en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de las personas con estas dolencias que se caracteriza por una activación crónica del sistema inmunitario y una inflamación elevada. Esto sugiere que ese gen no solo incrementa el riesgo de alzhéimer, sino que presenta una vulnerabilidad biológica general que, asociado a factores de estilo de vida, puede desencadenar distintos tipos de enfermedad neurodegenerativa.

En el esfuerzo por mejorar el diagnóstico de las distintas enfermedades, se ha desarrollado una firma de 256 proteínas en el plasma sanguíneo para valorar la gravedad de la demencia. La firma, que incluye biomarcadores relacionados con la neuroplasticidad o la activación del sistema inmune, sugiere que, más allá de los diagnósticos clínicos, hay procesos biológicos de deterioro cognitivo en todas estas enfermedades que se pueden medir de forma objetiva y no invasiva.

Entre los resultados, hay algunas conclusiones intrigantes. Uno de los estudios mostró que la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de sustancias dañinas, se vuelve más permeable con la edad, permitiendo que pasen más proteínas desde la sangre al cerebro. Curiosamente, esa permeabilidad era mayor entre los hombres y, sin embargo, se sabe que el riesgo de desarrollar demencias es mayor en las mujeres.

El trabajo del GNPC y la presentación de los primeros datos es solo el principio de una nueva etapa para la investigación de este tipo de enfermedades. Aunque los participantes han tenido un año de exclusividad en el uso de datos, después estarán a disposición de toda la comunidad científica para que los analice. Esta cantidad de muestras, obtenidas en grandes cohortes de distintos lugares del mundo, hará más fácil que los resultados se puedan comparar para asegurarse de que son replicables y pueden tener utilidad para los pacientes. “Esto es una primera descripción de lo que se tiene, pero lo más interesante viene ahora”, resume Suárez-Calvet. Biomarcadores tempranos para el diagnóstico, nuevas dianas para fármacos más efectivos y un modelo de medicina de precisión, adaptada a las características personales de cada paciente, son algunas de las promesas para un grupo de enfermedades con un peso cada vez mayor.

Bill Gates, impulsor del consorcio a través de su fundación, ha escrito un artículo de opinión que hoy acompaña los artículos científicos publicados en las revistas de Nature y en él resume el espíritu del proyecto: “Estamos más cerca que nunca del día en que un diagnóstico de alzhéimer deje de ser una sentencia de muerte, pero solo si seguimos apoyando a los investigadores y facilitando que colaboren entre ellos”.