Identificados los factores genéticos que aumentan el riesgo de aborto

Cada minuto, se producen 44 abortos espontáneos en el mundo. Las pérdidas gestacionales son frecuentes. De hecho, solo la mitad de las concepciones humanas sobreviven al nacimiento. Es tal la complejidad de los procesos moleculares que tienen que darse correctamente para que un embarazo sea viable, que cualquier alteración más o menos azarosa puede dar al traste con la vida que se está gestando. La causa más común de los abortos espontáneos suelen ser anomalías en el número de cromosomas (las células humanas tienen 46), pero los mecanismos genéticos que hay detrás de estas alteraciones cromosómicas todavía son, en gran medida, una incógnita. Una nueva investigación que acaba de publicar la revista Nature ha arrojado algo más de luz sobre esos procesos moleculares claves para la reproducción humana y ha identificado, durante la formación del óvulo, variantes genéticas comunes (habituales en la población) que elevan el riesgo de fallos cromosómicos incompatibles con la vida.

“Descubrimos que el riesgo de una mujer de tener embriones con anomalías cromosómicas no depende únicamente de su edad o del azar. También está influenciado por variantes genéticas comunes que heredó de sus padres”, sintetiza Rajiv McCoy, investigador de la Universidad Johns Hopkins y autor del estudio. Los hallazgos no servirán, por ahora, para identificar el riesgo individual de aborto, pero sí abren un camino en el campo de la genética reproductiva para desarrollar potenciales tratamientos que ayuden a reducir el riesgo de pérdidas, coinciden los expertos.

En esta investigación, los científicos han puesto el foco en un proceso fundamental en el germen de la vida: la meiosis, que es la división celular que produce los óvulos y los espermatozoides. Este proceso es clave porque reparte los cromosomas —da lugar a células sexuales con la mitad de cromosomas (23), que, al unirse en la fecundación, recuperan el número normal (46); y si ese reparto falla, aparecen los errores en el número o la arquitectura de estas estructuras elementales que guardan la información genética necesaria para vivir. Las alteraciones en el número de cromosomas (en el argot, se llama aneuploidía) están detrás de la mayor parte de los abortos tempranos y también son las causantes de afecciones genéticas como los síndromes de Klinefelter, Turner o Down.

Errores en el germen de la vida

Los investigadores recurrieron a una monumental muestra de cerca de 140.000 embriones procedentes de fecundación in vitro de unas 23.000 parejas para estudiar, en concreto, la meiosis femenina, un proceso que comienza antes de nacer, durante el desarrollo fetal. En ese momento, los cromosomas se aparean e intercambian trocitos de ADN en un proceso que se llama recombinación y que es esencial para garantizar la variabilidad genética. Luego, la meiosis se detiene y permanece parada durante años, hasta la ovulación y, si se da el caso, la fecundación. Lo que ocurre es que, durante ese tiempo de parón, pueden surgir problemas en los mecanismos que mantienen unidos los cromosomas y, si ese pegamento falla, pueden separarse de forma prematura y dar lugar a óvulos con un número incorrecto de cromosomas cuando la meiosis se reanuda.

McCoy explica que ya hace tiempo que se sabe que la mayoría de las anomalías cromosómicas “surgen durante las primeras divisiones del embrión o durante la formación de los óvulos”: “Los científicos han descrito con gran detalle los procesos biológicos que permiten que los cromosomas se separen correctamente durante la formación de los óvulos y cómo estos procesos suelen fallar. Un descubrimiento clave es que el pegamento molecular que mantiene unidos los cromosomas se debilita con la edad, lo que ayuda a explicar por qué el riesgo de errores cromosómicos aumenta con la edad materna”, ejemplifica.

Pero, pese a los avances en el conocimiento de estas fases de la reproducción humana, persisten grandes lagunas de saber que entorpecen el camino. “Lo que ha quedado mucho menos claro es por qué dos mujeres de la misma edad pueden tener riesgos muy diferentes de producir óvulos con anomalías cromosómicas. En otras palabras, más allá de la edad, ¿qué otros factores influyen en el riesgo?”, plantea.

Variaciones genéticas comunes

Su estudio trata de responder a esa pregunta: “Descubrimos qué diferencias genéticas comunes en el ADN de la madre influyen en su probabilidad de producir óvulos y, por lo tanto, embriones, con cromosomas de más o de menos”, señala. El riesgo que añaden esas variantes no es muy alto, pero se suma a otras variables ya conocidas, como la edad de la madre.

En su viaje para arrojar luz sobre estos mecanismos genéticos que interfieren en esta etapa de la reproducción humana, McCoy y su equipo también mapearon ese proceso de recombinación genética que ocurre durante la formación de los óvulos y, “sorprendentemente”, relata, se encontraron con que algunas de esas variantes genéticas comunes que juegan un papel clave en el riesgo de anomalías cromosómicas, también influyen en ese proceso inicial de recombinación en el que los cromosomas intercambian fragmentos de ADN.

“Esto significa que las diferencias genéticas normales entre las personas influyen sutilmente en uno de los procesos más fundamentales de la biología humana: la forma en que los cromosomas se reorganizan y se transmiten de una generación a otra”, sentencia el investigador.

Para Rocío Núñez Calonge, coordinadora del Grupo de Ética de la Sociedad Española de Fertilidad, que no ha participado en este estudio, este trabajo es “la evidencia más sólida hasta la fecha de que variantes genéticas comunes pueden hacer que algunas mujeres sean más vulnerables a la pérdida del embarazo”. En declaraciones al portal Science Media Center, Calonge asegura que esos genes identificados “representan objetivos prometedores para el desarrollo de futuros tratamientos”.

Mónica Parriego, directora del Laboratorio de Reproducción Asistida de Dexeus Mujer, destaca “la robustez” del estudio con tal cantidad de datos: “Nos confirma que las anomalías cromosómicas son algo habitual y suelen ser de origen materno. Esto no te explica todos los abortos, pero vamos sumando conocimiento que nos permitirá enfocar tratamientos más personalizados”.

El ‘pegamento’ de los cromosomas

McCoy y su equipo identificaron de cinco a seis regiones del genoma que se asocian con el riesgo de anomalías cromosómicas. Un ejemplo es SMC1B, un gen que ayuda a mantener unidos los cromosomas durante la meiosis: ellos descubrieron que variantes comunes de este gen se asociaron con un menor número de cruces y más inestabilidad en los cromosomas.

A largo plazo, McCoy considera que sus descubrimientos pueden ayudar a encontrar mejoras terapéuticas: “Al identificar genes y vías específicas que influyen en la estabilidad cromosómica, podríamos descubrir dianas para intervenciones destinadas a mejorar la calidad de los óvulos o reducir el riesgo de errores cromosómicos”, plantea.

Cristina Trilla, coordinadora de la Unidad de Pérdidas Gestacionales del Hospital Sant Pau de Barcelona, defiende que el impacto en la clínica es “limitado, por ahora”. “El riesgo individual de cada variante es muy bajo. Podría quizás ayudar a predecir un poco mejor el riesgo individual de una mujer a tener una alteración de la meiosis, aunque la mayor contribución al riesgo de aneuploidía seguiría siendo la edad materna”, sostiene.

Trilla pide cautela al interpretar y extrapolar los resultados. Sobre todo, en contextos de abortos de repetición: “Cuantos más abortos, menos probabilidad de que sean por causa genética. Esto implica que, en mujeres con aborto de repetición, en realidad, los mecanismos implicados en la pérdida gestacional no tienen tanto que ver con la aneuploidía, sino que están más relacionados con alteraciones metabólicas, malformaciones uterinas, inflamación crónica o fenómenos trombóticos, entre otros”.

Entre el desconocimiento y el azar

Una bruma de desconocimiento y azar rodea todavía a todo lo relacionado con las pérdidas gestacionales tempranas. “Sabemos relativamente poco sobre cómo las variantes genéticas raras y las exposiciones ambientales influyen en el riesgo de anomalías cromosómicas”, apunta McCoy.

Y eso por no hablar de los casos en los que, a pesar de que los embriones son cromosómicamente normales, el embarazo no llega a término. “Esto sugiere que las mutaciones a menor escala u otros mecanismos biológicos más allá de los errores cromosómicos completos también desempeñan un papel importante”, desliza el científico.

Y luego está el factor azar, que también juega un papel fundamental. McCoy tira de analogía y pide que pensemos en el riesgo de una mujer de producir un óvulo con una anomalía cromosómica como si se lanzara una moneda al aire: “La edad materna hace que la moneda se incline más hacia unos resultados. Las variantes genéticas que identificamos también influyen ligeramente en esa tendencia. Pero incluso considerando todos estos factores, sigue habiendo un elemento de aleatoriedad en cada óvulo y embrión”.