Las lecciones que dejan los 10 ‘curados’ del VIH tras un trasplante de células madre: del icónico caso de Berlín al ‘paciente de Oslo’

Timothy Brown ocupará para siempre un lugar destacado en la historia de la medicina. Más conocido como el paciente de Berlín, este hombre marcó un hito sin precedentes en 2009 al ser la primera persona con VIH que quedó libre del virus tras recibir un trasplante de células madre muy particular. Los médicos, prudentes, hablaban entonces de remisión. Pero, a todos los efectos, estaba curado. No había rastro del virus en su cuerpo y no lo hubo nunca más: Brown murió en 2020, pero a causa de una recaída del cáncer que había padecido. Su emblemático caso demostró que acabar con el virus del sida era posible y abrió el camino a una estrategia terapéutica que, aunque difícilmente extrapolable a toda la población con VIH, ya suma 10 casos en remisión: 10 personas consideradas curadas.

El último caso confirmado en una revista científica se publica este lunes en la revista Nature Microbiology. Es el paciente de Oslo. Un hombre de 62 años que, tras recibir también un singular trasplante de células madre para tratar un cáncer de la sangre, dejó los antirretrovirales y lleva ya cuatro años sin tratamiento y libre del virus. “Al principio decían que la curación era imposible, que lo del paciente de Berlín era chiripa. Pero 10 pacientes después, sabemos que es posible curar [la infección por VIH] y lo que tenemos que ver ahora es cómo lo hacemos escalable”, reflexiona Javier Martínez-Picado, investigador de IrsiCaixa y colíder del consorcio internacional IciStem, que ha publicado este último hallazgo.

El VIH sigue siendo, hoy por hoy, incurable. Y un reto para la ciencia: hábil y perverso, es capaz de destruir al sistema inmune, cobijarse en nuestras propias células y mutar rapidísimo. Acostumbra a infectar células sanas —los linfocitos CD4 son sus favoritas— e integrarse en su material genético para pasar desapercibido y escapar del ejército defensivo del organismo. Así consigue sobrevivir. Los fármacos antirretrovirales logran reducirlo al mínimo, pero nunca se va todo: se queda latente, agazapado en una especie de guarida dentro de las células infectadas (el reservorio viral) y, si se retira el tratamiento antirretroviral, vuelve a reproducirse a toda velocidad.

El virus del sida siempre retorna. O eso se pensó durante años. Los casos excepcionales descritos, como el de Brown o el del paciente de Oslo, han sacudido las reglas de juego. “Estos hitos nos permiten entender mejor cómo se produce la curación y avanzar hacia estrategias más aplicables a todas las personas con VIH”, plantea el investigador de IrsiCaixa.

La historia de cómo se construyó esa bolsa de excepcionales se remonta a los años noventa, cuando se detectó el caso de un hombre sano que, a pesar de su exposición al VIH, no se infectaba. Los estudios genéticos revelaron que esa persona tenían la mutación CCR5 Delta 32, un error genético que impide al virus penetrar en la célula.

Ese hallazgo se quedó varado durante años en la literatura científica, sin aplicación clínica, hasta que a mediados de los 2000, el hematólogo alemán Gero Hütter, médico de Brown, lo rescató para diseñar un insólito plan terapéutico para su paciente: Timothy padecía una leucemia y tenía que someterse a un trasplante de células madre para tratar su tumor, así que Hütter pensó en buscar un donante que, además de ser compatible tuviese la mutación CCR5 Delta 32. La idea era matar dos pájaros de un tiro: curarlo del cáncer y liberarlo del VIH al mismo tiempo.

Y lo logró.

Matar dos pájaros de un tiro

En el trasplante de células madre, el tratamiento comienza con una potente quimioterapia para destruir la médula ósea, donde se encuentran el tumor maligno y es, además, uno de los reservorios donde se cobija el VIH. La quimio aniquila, a la vez, el cáncer y las células infectadas latentes. Luego, con el trasplante de células de un donante sano, se repuebla la médula con un ejército de células sanas, se cura la dolencia hematológica y se elimina el VIH.

Pero la cosa no se queda ahí. Cuando las nuevas células tienen, además, esa extraña mutación CCR5 Delta 32, el virus es incapaz de abrir las compuertas moleculares para entrar en la célula y reinfectarla. Es decir, que si acaso quedase algún resquicio de VIH tras el trasplante, tampoco tendría recorrido porque no podría penetrar en la célula.

Eso le pasó a Brown. Y a un puñado más hasta este último caso de Oslo. Tras el trasplante, se les retiró la medicación antirretroviral y el virus no rebrotó. Adam Castillejo, conocido como el paciente de Londres, lleva casi 10 años libre del VIH.

El nuevo caso reportado, el de Oslo, que sufría una mielodisplasia, es uno de los casos de mayor edad de la cohorte. Recibió el trasplante de su hermano, que tenía la mutación.

Estos casos de curaciones del VIH ya están empezando a dejar de ser una anécdota en la historia de la medicina. El estudio del paciente de Oslo forma parte del consorcio internacional IciStem 2.0, coordinado por IrsiCaixa, que desde su creación ha seguido a 40 personas con VIH y que se han sometido a un trasplante de células madre. De estos casos en seguimiento, explica Martínez-Picado, no todos han recibido células de un donante con la mutación resistente al virus. “Puede haber más casos como el paciente de Berlín o el de Oslo, pero hasta ahora no nos hemos sentido seguros deteniendo el tratamiento en personas que no tenían la mutación”, admite el médico.

El goteo de remisiones en estos tres lustros, no obstante, ha permitido ya a los científicos sacar lecciones sobre este abordaje terapéutico. Saben, por ejemplo, que cuando el donante tiene dos copias de la mutación, se logra la remisión del VIH. En cambio, cuando hay una sola copia o ninguna, el virus puede reaparecer tras retirar la medicación antirretroviral. Aunque también aquí hay excepciones: el paciente de Berlín 2 y el de Ginebra lograron la remisión pese a que sus donantes no presentaban la doble mutación.

Según los investigadores de IrsiCaixa, esto indica que, aunque la doble mutación CCR5 Delta 32 aumenta las probabilidades de éxito, no es el único mecanismo implicado. “Lo que hemos aprendido es que la razón de que desaparezca el reservorio del virus no es la mutación en sí, sino la inmunidad alogénica del donante [una reacción inmune de las células del donante que detecta como extrañas las del propio paciente y las fulmina, llevándose por delante también todas las infectadas con el VIH]. Esa reacción es importantísima. Luego, la presencia de la mutación es un plus porque hará que si algún reservorio se reactiva, no tenga a dónde ir”, reflexiona Martínez-Picado. El paciente de Ginebra es, por ahora, el único caso de remisión sin la mutación de por medio.

“La solución al VIH no es el trasplante”

Los científicos admiten que, por lo pronto, el trasplante de células madre no es una opción viable para todas las personas con VIH. Es un proceso complejo y de alto riesgo. “El trasplante solo lo estamos haciendo en personas con enfermedad hematológica. La solución al VIH no es esta. De momento, la terapia antirretroviral es segura y, aunque no cura, es efectiva [para mantener a raya el virus]. En este contexto, someterse a un trasplante no tiene mucho sentido”, asume Martínez-Picado.

Ahora bien, el paradigma de estos 10 casos ha espoleado otras líneas de investigación para intentar erradicar el virus. Por ejemplo, eliminar las células infectadas con ingeniería genética. En IrsiCaixa, un centro de investigación financiado por la Fundación La Caixa, exploran las opciones de la terapia CAR-T, que consiste en modificar en el laboratorio las células inmunes del propio paciente para que reconozcan y destruyan las células diana del VIH. Sería como “limpiar la circulación de células infectadas para que el organismo pueda repoblarse con células sanas”, explica en un comunicado María Salgado, responsable de un proyecto que evalúa esta estrategia.

Otros equipos también investigan terapias génicas para modificar el gen CCR5 e inducir la famosa mutación CCR5 Delta 32, bloqueando así la entrada del virus en las células.