Por qué los fármacos como Ozempic no funcionan igual para todos: influye la edad, el sexo y también los genes

Un puñado de innovadores fármacos para perder peso han revolucionado el tratamiento de la obesidad. Fórmulas como la semaglutida y la tirzepatida —más conocidas por sus marcas comerciales, Ozempic, Wegovy y Mounjaro— imitan el efecto de las hormonas que de forma natural generan la sensación de saciedad y ayudan a perder entre el 15% y el 25% del peso del paciente, según los ensayos clínicos. Su potencial es abrumador, impensable hace unos años; pero el éxito no está siendo homogéneo. En la vida real, cada caso es un mundo y la eficacia de estos medicamentos depende de muchos factores: influyen la edad, el sexo, la dosis, el fármaco y, según un estudio publicado este miércoles en la revista Nature, también existe cierta base genética que condiciona el resultado del tratamiento.

En concreto, la nueva investigación ha identificado un par de variantes genéticas que modulan la pérdida de peso y el riesgo de efectos secundarios. Los autores sugieren que estos hallazgos podrían servir, en el futuro, para afinar mejor el tratamiento, la dosis y la duración de la terapia en cada caso.

En el universo Ozempic, el abanico de experiencias es inmenso e impredecible: personas con más o menos pérdida de peso; gente con efectos secundarios incómodos, como náuseas y vómitos, y otra que lo tolera mejor; individuos que logran mantener la pérdida de grasa corporal en el tiempo y otros que, en cuanto terminan el tratamiento, tienen una alta reganancia. “Antes de nuestro estudio, sabíamos que existía una enorme variabilidad en la respuesta de las personas a estos fármacos”, confirma Adam Auton, autor del estudio. “En los ensayos clínicos de semaglutida, la pérdida de peso promedio fue de alrededor del 10%, pero algunas personas perdieron más del 25% de su peso corporal, mientras que otras casi no perdieron o incluso aumentaron de peso. Por lo tanto, la variabilidad estaba bien establecida; lo que no se entendía bien era el porqué”, relata.

Para la ciencia es todavía un misterio por qué en unos casos funciona mejor que en otros. Saben que hay variables que influyen, pero no tienen todas las piezas del puzle. “Conocíamos algunos de los factores no genéticos relevantes”, cuenta Auton, vicepresidente de Genética Humana en 23andme, una empresa biotecnológica que fabrica test genéticos. Por ejemplo, “las mujeres suelen responder mejor que los hombres”. Además, las personas sin diabetes tipo 2 tienden a perder más peso que las que la padecen. “El fármaco específico, la dosis y la duración del tratamiento también influyen”, explica Auton. “Pero incluso después de tener en cuenta todos estos factores, aún existía mucha variabilidad inexplicable entre los individuos”, remacha.

Algunos estudios han demostrado que las mujeres pierden más peso que los hombres —un 12,2% menos de índice de masa corporal (IMC) en ellas frente al 10% menos en ellos—. También parece que en las personas de ascendencia europea, la medicación es más eficaz; y que a más edad es más difícil perder peso (cada 10 años adicionales hay una reducción del 0,5 % en el cambio de IMC). Sobre la influencia genética, Auton admite que existían “indicios” de que desempeñaba un papel, “pero nada concluyente”.

Su investigación, publicada en la revista Nature, abrigo de la mejor ciencia mundial, ha ahondado en ese campo y ha encontrado nuevas piezas para armar el rompecabezas. Tras estudiar el genoma de 27.000 personas que tomaban los fármacos antiobesidad, los científicos descubrieron dos variantes genéticas que influyen en la pérdida de peso y en los efectos secundarios vinculados a semaglutida y tirzepatida. Encontraron estas diferencias en los genes diana a los que se dirigen estos medicamentos: los receptores GLP-1 y GIP.

“La primera es una variante en el gen del receptor GLP-1, la proteína a la que se unen los fármacos GLP-1 para producir sus efectos. Descubrimos que un cambio específico en este gen se asocia con una mayor pérdida de peso. Cada copia de esta variante que porta una persona corresponde a aproximadamente tres cuartos de kilogramo de pérdida de peso adicional”, apunta Auton. La segunda variante identificada se encuentra en el gen del receptor GIP, que es el otro objetivo específico de la tirzepatida (Mounjaro). “Esta variante se asocia con un mayor riesgo de náuseas y vómitos”, anota el científico.

Un salto hacia la medicina de precisión

Auton asegura que sus hallazgos “sientan las bases de una verdadera medicina de precisión en el tratamiento de la obesidad”. “Históricamente, la prescripción de estos medicamentos ha implicado cierto grado de ensayo y error, pero nuestro estudio demuestra que combinar el perfil genético del paciente con su historial clínico puede ayudar a predecir su tratamiento desde el principio”. El científico cree que, en el futuro, este tipo de información “podría guiar la estrategia de tratamiento del médico, incluyendo la elección específica del fármaco, la dosis óptima y la rapidez con la que se debe aumentar la dosis con el tiempo”.

Catalina Picó y Andreu Palou, del grupo Nutrigenómica, Biomarcadores y Evaluación de riesgos del CIBEROBN, en la Universidad de las Islas Baleares, coinciden en que este trabajo “sienta unas primeras bases para enfoques de medicina de precisión” en obesidad. En una respuesta conjunta, estos investigadores, que no han participado en el estudio de 23andme, ven “previsible”, no obstante, “que existan otras variantes genéticas y factores adicionales aún no identificados” que justifiquen la variabilidad de resultados.

José M. Ordovás, profesor de Nutrición y Genómica en la Universidad de Tufts, ve esta investigación “científicamente sólida y relevante”, pero pide “prudencia” en la interpretación de las implicaciones clínicas. Para empezar, porque el efecto de estas variantes genéticas es “modesto”, enfatiza. Y “una parte relevante de los datos es autorreportada, la cohorte está enriquecida en mujeres y en personas de ascendencia europea y los autores son actuales o antiguos empleados de 23andMe, por lo que será importante validar estos resultados de forma prospectiva, independiente y en poblaciones más diversas”, reflexiona el experto en el portal Science Media Center.

También Andreea Ciudin, jefa de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y miembro de la junta directiva de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad, considera este estudio “un paso adelante” hacia la medicina de precisión en obesidad, pero critica que en este y otros estudios no se tenga en cuenta el tipo de obesidad de cada paciente: “No se hizo un fenotipado y se mete a todo el mundo en el mismo saco, tanto los que tienen problemas en GLP-1 o GIP y, por tanto, estos fármacos les funcionarán mejor, como a los que tienen obesidad por otras causas”. La endocrinóloga defiende que “el peso de la genética no ha salido tan importante” y sospecha que es porque hay una parte de la variabilidad que también se debe al fenotipo de obesidad.

Cuestiones por resolver

Quedan, con todo, muchas cuestiones por resolver. Auton admite que no comprenden del todo por qué existen diferencias en la respuesta a los fármacos. “Podemos describir los patrones: las mujeres y las personas más jóvenes tienden a responder mejor, pero las explicaciones biológicas siguen siendo en gran medida una incógnita”. Una hipótesis para la diferencia de género es que hombres y mujeres tienen una composición corporal y un perfil hormonal diferente. La forma en la que sus cuerpos regulan el apetito y el metabolismo es distinta.

En cuanto al impacto de la edad, puede deberse a que el metabolismo se ralentiza con los años y también a que las personas mayores “tienen más probabilidades de padecer otras afecciones, como la diabetes tipo 2, que reducen la eficacia de estos fármacos para la pérdida de peso”, arguye Auton.

El científico admite que las causas tras esa variabilidad de experiencias con los fármacos requieren más investigación. De hecho, subraya, hay que “tener cuidado de no recurrir a explicaciones puramente biológicas para patrones que también pueden tener raíces sociales o estructurales”. Por ejemplo, las diferencias de ascendencia podrían reflejar variables biológicas, pero también podrían estar influenciadas por diferencias en el acceso a la atención médica, los patrones de prescripción, la dieta u otros factores ambientales que es importante diferenciar de la biología.