El hallazgo de una alteración genética que predispone a fumar menos abre otra vía para tratar el tabaquismo

Hace décadas que la salud pública libra una batalla sin cuartel contra el tabaquismo. Fumar mata cada año a siete millones de personas en el mundo, se conocen al dedillo sus innumerables efectos nocivos, pero la adicción es tan poderosa que, una vez se empieza, dejarlo puede acabar siendo una odisea. Hay tratamientos para combatir el tabaquismo, pero las opciones terapéuticas son limitadas y la ciencia sigue buscando nuevas estrategias para ayudar a cortar esa dependencia que genera el hábito tabáquico. En este sentido, un estudio publicado este martes en la revista Nature Communications ha abierto un nuevo camino al descubrir unas variantes genéticas que predisponen a fumar menos. Los autores sugieren que este hallazgo podría servir como punto de partida para diseñar una nueva diana terapéutica.

“Hemos descubierto que las personas portadoras de mutaciones naturales raras en un gen llamado CHRNB3 tienden a fumar significativamente menos cigarrillos al día”, explican los autores principales del estudio, los genetistas Veera Rajagopa y Giovanni Coppola, en una respuesta por correo electrónico. El gen CHRNB3 codifica una proteína (la subunidad β3) que forma parte del receptor a través del cual la nicotina actúa en el cerebro. ”Encontramos esta asociación protectora de forma independiente en tres poblaciones diferentes: indígenas mexicanos, asiáticos orientales y europeos, lo que nos da una gran confianza en que el hallazgo tiene relevancia biológica”, subrayan estos científicos del Regeneron Genetic Center, un centro de investigación genómica de la farmacéutica Regeneron.

Tras analizar una cohorte mexicana de cerca de 38.000 fumadores, los autores encontraron que las personas que tenían una variante específica en ese gen fumaban menos que los que no tenían esa alteración genética. En concreto, en comparación con las personas portadoras de la versión más común del gen, los portadores de una copia de esa variante en el gen CHRNB3 fumaban un 21% menos, o lo que es lo mismo, un cigarrillo menos al día. “Y el pequeño número de personas que portaban dos copias de la variante —esencialmente una supresión natural del gen— fumaron aproximadamente un 78% menos de cigarrillos al día”, inciden los autores. Rajagopa y Coppola aseguran que el efecto de una sola copia de esa variante genética tiene una magnitud comparable a la de otras alteraciones genéticas ya conocidas y muy relacionadas con el tabaquismo.

En la cohorte mexicana, los autores vieron que la variante genética descubierta alteraba ligeramente la estructura de la proteína β3, pero el mecanismo que hace que ese cambio afecte al consumo de tabaco todavía no está claro, admiten. “Si esto ocurre porque la respuesta del cerebro a la nicotina se altera en términos de cuán gratificante o aversiva se siente, sigue siendo una pregunta abierta e interesante que la investigación futura deberá abordar”, asumen los autores.

Más allá de los estudios en la población mexicana, la investigación validó sus hallazgos en una cohorte asiática y en otra europea. En los tres casos encontró mutaciones en el mismo segmento de ADN. Las alteraciones eran distintas, pero todas implicaban al gen CHRNB3 y generaban un efecto similar en cuanto a la predisposición a fumar menos. “Esta convergencia entre ascendencias implica firmemente a CHRNB3 como el gen causal”, inciden los investigadores.

Hay estudios anteriores que habían relacionado al gen CHRNB3 en el hábito tabáquico, pero este estudio va un paso más allá y apunta directamente a su potencial terapéutico. “Nuestro estudio proporciona la primera evidencia genética humana directa de que la pérdida de la función del CHRNB3 reduce el consumo de cigarrillos”, aseguran los autores.

Los científicos plantean que inhibir el gen CHRNB3 “podría ayudar a reducir o dejar de fumar”. Pero, a renglón seguido, modulan las expectativas a corto plazo y avisan de que “es demasiado pronto para confirmar si un tratamiento es posible y, de ser así, si sería eficaz o seguro”: “En concreto, nuestros hallazgos genéticos sugieren que una posible terapia dirigida a los receptores que contienen β3 podría representar un enfoque complementario, en particular para reducir la intensidad del tabaquismo en fumadores habituales. Pero quedan varias preguntas clave, como comprender el mecanismo del gen para influir en el tabaquismo y sus otras funciones en el cerebro”.

Cautela en las expectativas

Los autores plantean la necesidad de evaluaciones más exhaustivas de las variantes localizadas. Y también ven necesario “estudios de laboratorio para comprender exactamente cómo la ausencia de esta proteína ayuda a las personas a fumar menos”.

Javier Costas, investigador líder del grupo de Genética Psiquiátrica del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), asegura, en declaraciones al portal Science Media Center (SMC), que los hallazgos de este estudio son “prometedores”, pero hay todavía lagunas de conocimiento. “La inactivación del gen mediante fármacos podría tener el mismo beneficio. Sin embargo, no estudian si esta misma variante podría asociarse con otros efectos negativos sobre la salud, lo que equivaldría a posibles efectos secundarios de una medicación que inactivase el gen”, plantea el experto.

Costas asegura que hacen falta “evidencias adicionales, especialmente teniendo en cuenta que los autores declaran la existencia de conflicto de interés, pues muchos son accionistas o empleados de una empresa farmacéutica y propietarios de una patente sobre este gen”.

En la misma línea de cautela se coloca Miguel Barrueco, exjefe del servicio de Neumología del Hospital de Salamanca: dice que el artículo es “interesante”, pero “conviene ser prudente en la interpretación de los resultados y no sembrar falsas expectativas terapéuticas, por ejemplo, sobre la viabilidad a corto plazo de una terapia para la adicción a la nicotina como la propuesta”.

“Estudios similares realizados con otros genes que cumplen también un papel en la adicción a la nicotina no han terminado con aplicaciones terapéuticas de los mismos. El espectro de los receptores y neurotransmisores cerebrales (y los genes que los codifican) implicados en la adicción a la nicotina es muy amplio y complejo y en gran medida aún desconocido”, sostiene Barrueco en declaraciones a SMC.