Un catálogo de las ‘cicatrices’ en el ADN alumbra un camino para sortear las resistencias del cáncer

El ADN es la molécula de la vida: esa estructura de doble hélice, presente en cada célula del cuerpo y organizada en fragmentos llamados genes, guarda las instrucciones para hacer funcionar el organismo. Es una máquina biológica de altísima precisión, pero, a veces, se rompe. Puede ser de forma espontánea, por fallos en el propio metabolismo de la célula, o por la influencia de agentes externos, como la exposición al sol, por ejemplo, o a otros carcinógenos, como el tabaco. Cuando esa molécula esencial se quiebra, la célula tiene que reparar esas roturas para sobrevivir, pero, en ocasiones, ahí donde hubo daño, quedan una especie de cicatrices, unas alteraciones genéticas con información clave para la ciencia.

Explica Felipe Cortés, científico del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que la célula suele ser bastante prolija cuando le toca reparar esos daños en el ADN. La mayoría de veces, arregla los estropicios en esa molécula esencial de forma fiel, sin dejar marcas. Sin embargo, cuando los mecanismos de reparación “se equivocan”, aparecen las cicatrices, una especie de costuras mutacionales que pueden revelar mucha información sobre lo que ha ocurrido ahí: delatan, por ejemplo, quién provocó el daño o cómo se ha reparado esa rotura. Son señales tan valiosas para la ciencia que Cortés y su equipo han creado un catálogo de cicatrices que han llamado “el reparoma humano”: es un inventario que identifica cómo cada uno de los 20.000 genes humanos afectan a la reparación del ADN. Según los autores, que han publicado sus hallazgos este jueves en la revista Science, este listado es “una plataforma para nuevos descubrimientos”. Cortés asegura que ya ha permitido identificar mecanismos genéticos implicados en el cáncer de riñón y ayudará a desarrollar tratamientos personalizados en oncología.

Los investigadores se centraron en un tipo concreto de daño en el ADN, el que se produce cuando se quiebra esa doble hélice tan característica. Es una avería que puede darse por un error fortuito en la replicación del ADN, pero también por factores externos, como la exposición a rayos X o a fármacos. La quimioterapia y la radioterapia, por ejemplo, matan a las células tumorales provocando este tipo de rotura.

En ocasiones, explican los autores, las terapias oncológicas que se dedican a acribillar las células malignas rompiendo su ADN, fallan porque las células tumorales aprenden a reparar las roturas que generan esos medicamentos y el cáncer se vuelve resistente a ese tratamiento. Los investigadores creen que los mecanismos de reparación del ADN son clave en la evolución de los tumores y ven imprescindible entender cómo hacen las células malignas para arreglar esas roturas en el ADN y también cómo se puede evitar esa reparación.

“Este catálogo servirá para buscar posibles vulnerabilidades de los tumores, pero también nos puede ayudar a predecir cómo va a ser su evolución, qué tipos de mutaciones va a acumular y detectar posibles resistencias futuras”, augura Cortés, que es jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del trabajo junto a los investigadores Ernesto López de Alba, Israel Salguero y Daniel Giménez.

Para construir este catálogo, los científicos tuvieron en cuenta un detalle importante: que el patrón de cicatrices que queda en el ADN después de arreglar esa rotura de la doble hélice cambia según qué genes falten o estén presentes en la célula. Así que generaron unas 20.000 poblaciones celulares distintas, tantas como genes humanos hay, y apagaron en cada una de ellas un gen diferente; luego provocaron roturas en todas ellas y observaron qué huella mutacional dejaba la célula al reparar esos daños. “Así identificamos cómo la ausencia de cada uno de los 20.000 genes humanos afecta a las cicatrices”, apunta Cortés.

Hay genes más implicados que otros en esa maquinaria de reparación celular, apunta el investigador del CNIO: “Lo que hemos visto es que, en muchos casos, tú quitas uno de esos 20.000 genes y no tiene ningún impacto. Sigue reparándose exactamente igual. Pero también hemos podido identificar casos en los que, ante la ausencia de un determinado gen, esa cicatriz cambia. ¿Y qué nos quiere decir eso? Pues que son genes que influyen en cómo la célula va a reparar esa rotura y podemos inferir, además, cómo está contribuyendo [ese gen] a la reparación”.

Para aterrizar sus hallazgos, Cortés hace una analogía con una caja de herramientas: “Todos tus genes son las herramientas de la caja. Imagina que tenemos que hacer una obra en casa y al albañil le hemos ido quitando, una por una, todas las herramientas de la caja. Y luego hemos visto cuál es el resultado final de la obra. De cómo ha quedado la obra podemos inferir qué herramientas hacían falta y para qué servía cada una de ellas”.

Abel González-Pérez, investigador asociado del laboratorio de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, recuerda que el estudio de las alteraciones en el ADN es “esencial” para comprender, entre otras cosas, procesos como la aparición de tumores o el mecanismo de otras enfermedades. El científico, que no ha participado en esta investigación, destaca que los autores han abordado un tipo de alteraciones que habían sido menos estudiadas y subraya la importancia de uno de sus hallazgos: el haber identificado “algunos genes cuya implicación en la reparación de las rupturas de doble cadena del ADN no estaban tan bien validados o eran desconocidos hasta el momento”.

Acceso libre a la comunidad científica

Los autores han puesto este reparoma a disposición de la comunidad científica y Cortés prevé que será una plataforma clave para nuevos descubrimientos. Por lo pronto, avanza, ellos ya han encontrado que un patrón de cicatrices que se da en el cáncer de riñón está asociado a la falta de un gen concreto. “Desde el punto de vista mecanístico, este catálogo nos va a permitir conocer nuevos genes que están implicados en la reparación de roturas del ADN que son desconocidos hasta ahora. Pero también se podrá encontrar una explicación a patrones de cicatrices que se habían asociado a unos tumores”, explica.

Otro campo en el que esperan que contribuya el reparoma es en el de la edición genética: técnicas como las tijeras moleculares CRISPR-Cas se basan, precisamente, en inducir roturas para provocar cambios específicos en el ADN y los autores creen que profundizar en cómo operan estos mecanismos de reparación servirá para optimizar las herramientas de edición genética.

Cortés vuelve a sintetizar todo su trabajo con otro símil, en el que los genes son los instrumentos dentro de un botiquín: “Quitamos cada uno de estos componentes, se usa el botiquín para curar una herida y vemos qué características tienen las cicatrices dependiendo de qué faltaba en el botiquín. Así podemos identificar qué componentes del botiquín son importantes para curar heridas, inferir para qué se usan en concreto y qué componentes sirven para lo mismo. Como aplicación puedes ver qué componentes tienes que eliminar para que la herida no se pueda curar (tratamiento del cáncer) o para que se cure dejando la cicatriz que tú quieres (controlar la edición génica)”.