Detectada en Cataluña la primera transmisión de una rara dolencia genética a través del semen de un donante anónimo

El caso de una paciente de 18 años de Lleida que sufrió una misteriosa sucesión de episodios de inflamación súbita de la piel —un angioedema, parecido a la urticaria pero más profundo— de origen desconocido ha permitido descubrir el primer caso en el mundo de transmisión de una rara enfermedad hereditaria a través del semen de un donante anónimo.

La dolencia es el angioedema hereditario e investigadores de los hospitales Vall d’Hebron (Barcelona) y Santa Maria (Lleida) han identificado hasta el momento a tres personas —dos mujeres y un hombre— concebidas mediante reproducción asistida con semen del mismo donante que portan la variante genética (T328K gen F12) que la causa. La revista científica Frontiers in Inmunology publica este viernes el caso.

El angioedema hereditario es muy poco frecuente —algunos estudios estiman una prevalencia de un caso por cada 50.000 personas. Se manifiesta de forma distinta en cada paciente y puede provocar hinchazón en la piel, aparato digestivo y vías respiratorias. Las mujeres portadoras del gen la desarrollan con mucha mayor frecuencia que los hombres, ya que mientras hasta el 80% de ellas la manifiestan en algún grado, ellos son casi siempre asintomáticos o tienen formas tan leves que ni llegan a diagnosticarse.

“Desde el punto de vista genético, este caso es especialmente relevante porque demuestra cómo una variante patogénica puede pasar desapercibida en un donante asintomático y transmitirse a varios descendientes”, ha destacado el jefe del grupo de Inmunología Traslacional del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Roger Colobran.

El caso investigado se inició cuando la primera mujer, que entonces tenía 18 años, presentó un episodio aislado de angioedema facial sin que llegara a identificarse la causa. “Un año más tarde, experimentó un segundo episodio de edema labial, nuevamente sin desencadenantes identificables, que requirió atención de urgencia”, explica el artículo científico.

Cinco días después, la paciente volvió a manifestar síntomas. Primero fue un edema en un pie, seguido de opresión en la garganta que le dificultaba la respiración y luego también otro edema bajo la lengua. “A pesar del tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides, los síntomas no mejoraron y progresaron”, exponen los investigadores en Frontiers in Inmunology.

Tras varios episodios más, algunos de los cuales requirieron hospitalización, la paciente fue sometida a un análisis genético, que identificó la variante responsable, la T328K. Las investigaciones también descubrieron otro hecho relevante: semanas antes del primer episodio, la mujer había empezado a tomar anticonceptivos orales con estrógenos. Después dejó de tomarlos durante el confinamiento decretado por la pandemia del coronavirus, sin que en ese tiempo volviera a sufrir más episodios.

“Un año después, [la paciente] reanudó los anticonceptivos con estrógenos y el angioedema reapareció a los pocos días. Dada esta asociación temporal, se suspendieron nuevamente los anticonceptivos orales, lo que resultó en la resolución completa de los síntomas”, recoge el artículo científico. El papel de los estrógenos —hormona sexual femenina— como desencadenante del angioedema en estos casos es el que explica que la forma hereditaria de la enfermedad tenga un impacto mucho mayor entre las mujeres.

El descubrimiento del origen genético llevó a los facultativos a hacer un estudio en la familia. La madre dio negativo, pero el hermano también resultó ser portador de la variante T328K. En este último caso, prácticamente no había manifestado síntomas (solo un episodio leve de edema labial).

Los dos hermanos habían sido concebidos mediante reproducción asistida con semen de un donante anónimo, por lo que los investigadores contactaron con la clínica de fertilidad ante la sospecha de que la mutación genética podía proceder del padre. “Tras coordinar un estudio con el banco de esperma, pudieron confirmar que este era portador heterocigoto de la variante”, explica el VHIR en una nota de prensa.

Un portador heterocigoto es una persona que posee dos formas distintas de un mismo gen, una normal y otra con una mutación o variante. En enfermedades recesivas, lo habitual es que no presente síntomas, ya que el gen normal compensa al mutado. El que causa el angioedema hereditario, sin embargo, es dominante, lo que explica que la paciente desarrollara síntomas solo con la herencia genética del padre. En todos los casos, un portador heterocigoto tiene el 50% de probabilidades de transmitir el gen que causa la enfermedad a su descendencia.

Identificado el origen del caso, la clínica de reproducción asistida notificó a todas las mujeres que habían utilizado el esperma del mismo donante. “Por razones de confidencialidad, no hemos tenido acceso a la información relativa al número total de mujeres que recibieron esperma del donante ni al número de descendientes concebidos”, explican los investigadores en su artículo.

Meses después de recibir el aviso, a mediados del año pasado, una mujer acudió al servicio de alergia del Vall d’Hebron y explicó que tenía una hija concebida con esperma del donante. “El análisis molecular demostró que la hija era portadora heterocigota de la variante F12 T328K, [aunque] en el momento de la evaluación, la paciente (de 21 años) estaba asintomática y actualmente se encuentra bajo seguimiento”, sigue el artículo.

Los autores destacan en las conclusiones del trabajo “el desafío” que suponen estos casos en los procesos de reproducción asistida en los que el donante será en la gran mayoría de los casos asintomático, así como el hecho de que el desarrollo y virulencia de los síntomas que pueda desarrollar su descendencia será variable y dependerá de factores como el sexo o el consumo de fármacos como los anticonceptivos orales.

Los investigadores también señalan que, aunque no hayan sido identificados, lo más probable es que la mitad de los descendientes de este donante anónimo serán portadores heterocigotos de la variante que causa la enfermedad.