Unas células inmunitarias reforzadas con un ‘anzuelo’ logran cazar mejor el cáncer

El cáncer es una batalla cuerpo a cuerpo entre nuestras propias células: unas, las tumorales, descontroladas, crecen sin freno y destruyen todo a su paso mientras otras, las del sistema inmune, que es el ejército defensivo de nuestro cuerpo, tratan de localizar a las malignas y fulminarlas. La ciencia lleva décadas mandando refuerzos a las células inmunes en forma de medicamentos, como la quimioterapia, que atacan también al tumor; pero, en los últimos tres lustros, ha recurrido además a innovadoras estrategias que pasan por reentrenar directamente a las células inmunes para hacerlas más efectivas contra el cáncer. Eso es la inmunoterapia, un enfoque que ya ha salvado miles de vidas y ha cambiado el pronóstico de un puñado de tumores.

Es un plan sin fisuras sobre el papel, aunque con matices en la práctica. De hecho, no funciona en todos los pacientes ni en todos los cánceres. Sucede que, a veces, el tumor también aprende a escaparse de ese ejército defensivo reforzado o que las células inmunes, a pesar de recibir ayuda científica, terminan agotándose después de tanta batalla. Hay muchos mecanismos que todavía hacen fallar a la inmunoterapia y la comunidad científica sigue intentando sortearlos. El último intento, publicado este jueves en la revista Science, pasa por diseñar linfocitos T (un tipo de célula inmunitaria) más fuertes, duraderos y precisos para atacar el cáncer. Los científicos, de la Universidad de California y de Stanford, han logrado, a través de ingeniería genética, manipular en el laboratorio estas células inmunes e incorporarles una especie de anzuelo molecular que les permite cazar mejor a las células malignas. La investigación, todavía en fases experimentales, abre la puerta a construir inmunoterapias más potentes contra el cáncer.

Hay distintos tipos de inmunoterapia en el mercado, fórmulas diversas para reforzar el ejército defensivo del organismo contra el tumor, pero los científicos se han centrado en esta ocasión en la terapia de células T-TCR: esta técnica consiste en extraer linfocitos T del paciente y manipularlos genéticamente en el laboratorio para que expresen un receptor (TCR) que identifica moléculas (antígenos) que se encuentran en la superficie o dentro de las células tumorales y que permite catalogarlas como malignas. Una vez modificados en el laboratorio, los linfocitos equipados con esta antena de precisión se vuelven a infundir al paciente para que busquen y maten con más acierto las células del cáncer.

La terapia con células T-TCR se ha quedado “rezagada” con respecto a otras inmunoterapias, admiten los autores, Christopher Garcia y Zhiyuan Mao, en una respuesta por correo electrónico. De hecho, solo hay un tratamiento (contra el sarcoma sinovial) aprobado por la agencia reguladora estadounidense, pero esta estrategia se postula como una “alternativa atractiva”, dicen los investigadores, a la terapia CAR-T, que tiene un modus operandi parecido y es muy eficiente en cánceres de la sangre, pero no acaba de penetrar en los tumores sólidos.

La terapia con células T-TCR tiene potencial porque, entre otras cosas, “puede acceder a un repertorio más amplio de dianas” en la célula tumoral que permitan identificarla y matarla, abundan los autores. Pero todavía presenta dificultades que hay que sortear para sacarle todo el beneficio posible. Por ejemplo, que hay antígenos (señuelos) en la célula tumoral que también se encuentran en el tejido sano y el organismo tiene sus propios mecanismos para evitar que el TCR del linfocito, que identifica esas señales, acabe provocando un daño en las células normales. Para evitar la toxicidad que esto podría generar, el sistema inmune elimina de forma natural las células T más potentes contra el cáncer y deja aquellas con receptores TCR más débiles. El problema es que estas, si bien no dañan al tejido sano, también pueden acabar teniendo dificultades para reconocer y destruir las células tumorales.

Mejorar la respuesta inmune

En un intento por buscar un equilibrio para optimizar el potencial de la terapia T-TCR sin provocar daños en las células sanas y toxicidad para el paciente, los investigadores estadounidenses trazaron un plan para fortalecer la capacidad del linfocito T de reconocer PAP, una proteína común en las células del cáncer de próstata, y mejorar la respuesta inmunitaria contra el tumor sin dañar al tejido sano.

El equipo científico identificó una antena débil, un TCR capaz de detectar la proteína PAP pero poco hábil para eliminar eficazmente la célula cancerosa, y lo manipuló en el laboratorio para que se adhiriese mejor al tumor y se hiciese fuerte ahí. En concreto, introdujeron una especie de anzuelo molecular que hace que esa antena del linfocito se enganche de forma duradera a las células cancerosas. “No aumentan sustancialmente la fuerza de unión inicial, sino que prolongan la interacción una vez que se produce la unión, como si un pez fuera atrapado por un anzuelo”, explican los autores.

En experimentos posteriores en el laboratorio, los científicos vieron que los linfocitos T modificados genéticamente con ese anzuelo molecular estaban fortalecidos a varios niveles: aguantaban más tiempo enganchados a las células tumorales, secretaban más moléculas que ayudan a matar el cáncer y resistían mejor a ese agotamiento que provoca la batalla. En modelos de ratón, las células inmunes fortalecidas retrasaron o detuvieron por completo el crecimiento tumoral.

Un primer paso

Los autores creen que estos hallazgos pueden servir, en el futuro, para mejorar las inmunoterapias contra el cáncer y ven “ampliamente aplicable” este enfoque a otro tipo de tumores más allá del de próstata.

Los expertos externos consultados también aplauden esta investigación, pero advierten de que queda camino para aterrizarlo en la práctica clínica. “Es una primera aproximación experimental que demuestra potencial. Con esto se abre un abanico de posibilidades que antes no existía porque evita toxicidades a las que nos estábamos enfrentando”, sostiene Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de tumores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

Por su parte, Luis Álvarez Vallina, director de Investigación del Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña y jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMRIB, coincide en que “la principal novedad es que, mediante cambios puntuales en el TCR, las células T incrementan de forma notable su capacidad de destruir tumores sin perder especificidad, lo que podría reducir algunos de los problemas de seguridad observados en terapias convencionales basadas en TCR”.

Ahora bien, a renglón seguido, el experto pide “cautela” en la interpretación: “Se trata, de una prueba de concepto basada en modelos preclínicos simplificados y en un contexto experimental favorable. Queda por demostrar su eficacia y seguridad en sistemas más complejos. Su impacto clínico real sigue siendo, por ahora, incierto”.

En la misma línea, Manel Juan, jefe de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona, considera que esta investigación “es un inicio que puede llevar no solo a ensayos clínicos en cáncer de próstata, sino potencialmente a muchos otros”. Pero señala que “el salto a humanos necesitará de nuevos planteamientos y el desarrollo de un ensayo clínico” en pacientes.

Alejo Rodríguez Fraticelli, profesor ICREA y jefe de grupo en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), asegura que este enfoque innovador “no va a reemplazar a la terapia CAR-T”, pero sí “abre el abanico” de la inmunoterapia en otros tumores: “La promesa de esto radica en que si el TCR modificado funciona tan bien, podemos empezar a atacar antígenos dentro de la célula del tumor y abrir la inmunoterapia a tumores que, hasta ahora, no teníamos claro cómo atacar”.