De la desesperanza a la supervivencia: los biomarcadores podrían cambiar el destino del cáncer de pulmón más letal
El abordaje del cáncer de pulmón más habitual, el no microcítico (CPNM), vive una nueva era gracias a 20 años de avances en biología molecular, que permiten identificar mutaciones y ofrecer tratamientos dirigidos que podrían aumentar la supervivencia
En noviembre de 2021, Ángeles Marín recibió a sus 54 años el mazazo: tenía un cáncer de pulmón en estadio IV con metástasis generalizadas “Pensé que me quedaban tan solo unos meses de vida”, recuerda ahora. Y así hubiera sido un par de décadas atrás. Aquel diagnóstico habría implicado un desenlace rápido y fatal. Lo que en aquel momento no sabía es que en los últimos años se había producido una revolución en el abordaje de esta patología: los avances en biología molecular habían permitido identificar distintas alteraciones genéticas y desarrollar fármacos dirigidos a ellas.
En su caso, el análisis molecular del tumor reveló la presencia de una mutación (la conocida como EGFRm) para la que había disponible un tratamiento específico, explica la también vicepresidenta de la Asociación Española de Afectados de Cáncer de Pulmón (AEACaP).
El de Marín no es un caso aislado. El gigantesco avance que ha experimentado la investigación en cáncer de pulmón, tanto en lo referente al diagnóstico como al tratamiento, está permitiendo que los pacientes tengan mayores opciones terapéuticas. Se trata de un éxito especialmente relevante en el CPNM, el más frecuente de todos los tumores pulmonares.
LAS CIFRAS DEL CÁNCER DE PULMÓN
El más diagnosticado en el mundo
- Casi 2.5 millones de nuevos casos anuales, lo que representa el 13,2% de todos los cánceres
- En España, se estima que se diagnosticarán 34.506 nuevos casos en 2025
La primera causa de muerte por cáncer
- 1,8 millones de fallecimientos al año en el mundo, el 18,7% del total provocados por cáncer
- En España en 2023 fallecieron 22.827 personas por esta causa
El más habitual
- El cáncer de pulmón más frecuente es el no microcítico (CPNM), que supone alrededor del 85% de los tumores pulmonares
- La mutación KRAS es la más frecuente en el cáncer de pulmón no microcítico mientras que EGFRm afecta al 19% de los casos de este tipo de tumor. En cambio, otras mutaciones (ALK , BRAF, MET, HER-2) están presentes solo en un 3-5%
Fuente: Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)
“Todo esto ha sido posible gracias a la irrupción de la biología molecular en el abordaje del cáncer”, explica el doctor Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. “El conocimiento más profundo de las alteraciones genéticas que impulsan el desarrollo de los tumores ha permitido identificar subtipos específicos de cáncer de pulmón, abrir nuevas vías terapéuticas y diseñar tratamientos dirigidos mucho más precisos”.
Ángeles Marín
Vicepresidenta de la Asociación Española de Afectados de Cáncer de Pulmón (AEACaP)
En este camino, 2004 supuso un punto de inflexión. Aquel año, cinco grupos independientes de investigadores identificaron las mutaciones activadoras en el gen EGFR [gen receptor del factor de crecimiento epidérmico], “un hallazgo que marcó el inicio de la medicina de precisión en el cáncer de pulmón”, explica la doctora María Dolores Lozano, codirectora del Servicio de Anatomía Patológica en la Clínica Universidad de Navarra.
Su trabajo como patóloga consiste en diagnosticar, en poner nombre y apellidos a cada tumor para que el oncólogo lo pueda tratar con las opciones terapéuticas disponibles. “Antes nos limitábamos a ver las células al microscopio, pero ahora disponemos de técnicas que nos permiten descubrir alteraciones genéticas que tienen que ver con el desarrollo o evolución de algunos tumores. Son lo que llamamos biomarcadores moleculares, y nos van a dar pistas sobre el tumor y a ayudar a seleccionar el tratamiento más efectivo”.
La mutación KRAS es la más frecuente en el cáncer de pulmón no microcítico mientras que EGFRm afecta al 19% de los casos de este tipo de tumor. En cambio, otras mutaciones (ALK , BRAF, MET, HER-2) están presentes solo en un 3-5%.
LOS BIOMARCADORES MOLECULARES
Son características biológicas (una proteína alterada o una mutación en un gen, por ejemplo) que se pueden medir de manera objetiva y sirven como señal o indicador de algunos procesos patológicos y también de respuesta a un tratamiento.
Algunas son una alteración genética no visible con el microscopio tradicional y su detección necesita de técnicas especiales de laboratorio.
En el caso del cáncer, dan pistas sobre el tumor, su pronóstico y agresividad y ayudan a seleccionar el tratamiento más efectivo.
Biomarcadores en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
Es el más frecuente de todos los tumores malignos de pulmón.
Se han identificado más de 20 biomarcadores con utilidad clínica. Esto lo sitúa entre los tumores con mayor desarrollo en medicina de precisión.
Estos biomarcadores pueden ser:
Fusiones genéticas, como ALK o ROS1: cuando dos genes se unen de forma anormal y producen una proteína anormal que también hace que el tumor crezca. Existen tratamientos dirigidos para bloquear estas fusiones.
Marcadores proteicos, como PD-L1: no son cambios en los genes, sino en las proteínas que produce el tumor. PD-L1, por ejemplo, ayuda al cáncer a esconderse del sistema inmune. Si hay mucha expresión en las células tumorales de PD-L1, el paciente podría beneficiarse de la inmunoterapia.
Mutaciones genéticas, como las de los genes EGFR o KRAS: son cambios en el ADN del tumor que hacen que las células crezcan sin control. Si se detectan, hay medicamentos específicos que pueden bloquear ese crecimiento.
Fuentes: Instituto Nacional del Cáncer (EE.UU.), Asociación Española de Afectados por Cáncer de Pulmón (AEACaP), Revista Española de Patología, World Journal of Clinical Oncology
La doctora Lozano recuerda el caso de una paciente que acudió en 2009 con un cáncer muy diseminado, con metástasis cerebral incluida, “a la que le habían dicho que solo le podían dar un tratamiento paliativo. No se sabía ni cuál era el tumor primario. Analicé una pequeña muestra de un ganglio, comprobé que era un adenocarcinoma y que probablemente tuviera un origen pulmonar. A pesar de tratarse de una muestra muy escasa, intentamos identificar si había una mutación en el gen EGFR, e identificamos una para la que había tratamiento”.
En este contexto, el CPNM representa, en palabras del doctor Paz-Ares, “el paradigma de la oncología de precisión. Siempre intentamos adaptar el tratamiento al paciente de forma personalizada y teniendo en cuenta su estado de salud, edad, deseos y expectativas. Pero en estos últimos años, además, lo estamos adaptando a las características específicas del tumor”. Es la oncología de precisión, que ha permitido identificar subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse de terapias dirigidas, que podrían mejorar la respuesta y aumentar la supervivencia en comparación con la quimioterapia tradicional.
Luis López-Ares
Jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid
“En la actualidad se pueden distinguir en torno a una veintena de subtipos en función de las alteraciones moleculares que subyacen, y se pueden tratar de una manera específica”, explica el doctor Paz-Ares.
En concreto, la mutación en el EGFR afecta al 15% de las personas con CPNM, entre las que se encuentra Ángeles Marín, paciente y portavoz de la asociación de pacientes. “Pero hay muchos otros y, de hecho, tenemos divididos los grupos de WhatsApp de la asociación según los distintos biomarcadores, porque los tratamientos y los efectos secundarios de unos y otros no tienen nada que ver”.
El relevante descubrimiento de la mutación EGFRm
El descubrimiento de la mutación EGFRm abrió la puerta a la oncología de precisión, aportando una mejora en el enfoque terapéutico.
El EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico en sus siglas en inglés) es una proteína que actúa como un interruptor en la superficie de algunas células, especialmente en las células pulmonares.
Su función normal es ayudar a las células a crecer y dividirse, pero cuando se produce una mutación (EGFRm) puede volverse hiperactivo y enviar señales constantes de crecimiento, incluso cuando no debería.
Esto puede provocar que las células se multipliquen sin control y llevar al desarrollo de un cáncer, especialmente cáncer de pulmón no microcítico.
Los pacientes con cáncer de pulmón que tienen la mutación EGFR pueden recibir fármacos específicos que bloquean esta proteína defectuosa.
Fuentes: Asociación Española de Afectados por Cáncer de Pulmón (AEACaP), Lung Cancer.
En su caso, continúa con el mismo tratamiento con el que empezó hace cuatro años, pero es consciente de que “en cualquier momento el tumor puede desarrollar una resistencia y necesitaría un cambio en la medicación”. Como explica el doctor Paz-Ares, “los tumores, con el tiempo, acaban progresando. Nuestro objetivo no es tanto prevenir las resistencias como retrasar su aparición. Nuestro objetivo es conseguir que el paciente viva el mayor tiempo posible y con la mayor calidad de vida”.
Y ese tiempo extra es lo que necesitan los pacientes. Como señala Ángeles Marín, “en cáncer de pulmón, muchos de nosotros hemos sido diagnosticados cuando nuestra enfermedad ya había avanzado. El hecho de que cada vez haya más opciones y la investigación vaya tan deprisa nos da esperanza”.
María Dolores Lozano
Directora de Anatomía Patológica en la Clínica Universidad de Navarra
Una evolución permanente
Es una carrera de fondo, pero con la paradoja de que va a toda velocidad, señalan los expertos. En el campo del diagnóstico y de la anatomía patológica, explica la doctora Lozano, “se está abriendo un campo de actuación muy rápido y no te puedes despistar, porque en dos días te quedas atrás. Seguimos encontrando mutaciones y descubriendo resistencias que van a facilitar que cada tumor pueda tratarse de la manera más adecuada”.
En este camino ayudan las herramientas de las que hoy se dispone. Por ejemplo, las técnicas de secuenciación masiva, o los avances en patología digital y, más concretamente, en patología computacional: “La tendencia es la digitalización, y la IA ha venido para quedarse. Vemos muchas de las muestras en pantalla, no solo en microcopia, puedes hacer consultas con equipos de otros países, nos está dando algoritmos para valorar ciertos receptores o para intuir qué alteraciones genéticas puede tener esa célula tumoral…”, relata Dolores Lozano.
Y además está la implementación de las biopsias líquidas para detectar alteraciones genéticas, “especialmente en aquellos casos en los que hay problemas para conseguir una muestra de tejido”, asegura Lozano. “También permiten monitorizar la evolución tumoral a lo largo del tratamiento, pero es importante señalar que es una prueba con menor sensibilidad y que puede dar falsos negativos”.
